Endothel‑spezifischer Verlust von TGF‑Beta‑Signalgebung verursacht ausgeprägte Gefäßveränderungen im Maus‑Retina

In einer kürzlich veröffentlichten Studie wurde bei Mäusen nachgeburtlich das Endothel-spezifische Knockout der Gene für den Transforming-Growth-Faktor-Beta-Rezeptor 1 und 2 (TGFBR1/2) durchgeführt, wodurch die TGF-Beta-Signalgebung in vaskulären Endothelzellen vollständig ausgeschaltet wurde. Die Untersuchung zeigte, dass dieser Eingriff zu einer Reihe charakteristischer Veränderungen im zentralnervösen Gefäßsystem führt, darunter stark reduzierte intraretinale Gefäßbildung, choroidale Neovaskularisation und eine ausgeprägte Infiltration immunologischer Zellen in die Netzhaut.

Hintergrund und Zielsetzung

Forscher wollten klären, welche Rolle die TGF-Beta-Signalgebung in Endothelzellen für die Aufrechterhaltung der Gefäßintegrität im Zentralnervensystem spielt. Vorangegangene Modelle, die Norrin/Fzd4- oder VEGF-Signalwege betrafen, lieferten Hinweise auf unterschiedliche Pathomechanismen, doch die spezifische Beteiligung von TGF-Beta blieb unklar.

Methodik

Das Team erzeugte postnatale, endotheliumspezifische Knockout-Mäuse mittels Cre-Los-System, kontrollierte die Deletion durch Immunhistochemie und analysierte die retinalen Gefäße mittels konfokaler Mikroskopie. Zusätzlich wurden Immunzellpopulationen mittels Flow-Cytometrie und Transkriptom-Profiling der zerebralen Endothelzellen erfasst.

Zentrale Ergebnisse

Die wichtigsten Befunde umfassten (1) eine signifikante Reduktion der intraretinalen Gefäßdichte, (2) das Auftreten von choroidalen Neovaskularisationen, die gelegentlich mit intraretinalen Gefäßen anastomosierten, (3) eine umfangreiche Infiltration verschiedener Immunzellen – darunter Makrophagen, T-Zellen, B-Zellen, NK-Zellen und dendritische Zellen – in die Netzhaut, (4) eine enge physische Assoziation dieser Immunzellen mit den retinalen Gefäßen, (5) eine pro-inflammatorische Transkriptionslage der zerebralen Endothelzellen mit erhöhter ICAM1-Immunreaktivität und (6) verstärkte glatte-Muskel-Aktin-Färbung in perizytoiden Zellen.

Vergleich mit anderen Modellen

Im Vergleich zu Modellen, bei denen Norrin/Fzd4- oder VEGF-Signalwege deaktiviert wurden, zeigte das TGF-Beta-Knockout die stärkste Immunzellinfiltration. Während das Norrin/Fzd4-Modell eine moderate Infiltration hervorrief, war in den VEGF-Defizit-Mäusen keine Immunzellansammlung nachweisbar.

Therapeutische Implikationen

Die Autoren schließen daraus, dass die Wiederherstellung einer TGF-Beta-abhängigen anti-inflammatorischen Reaktion in Endothelzellen potenziell zur Modulation von retinalen und neurologischen Erkrankungen mit Gefäßentzündungen beitragen könnte. Sie schlagen vor, gezielte Therapien zu entwickeln, die die TGF-Beta-Signalgebung aktivieren, um die beobachteten pathologischen Veränderungen zu mildern.

Ausblick

Weitere Studien seien nötig, um die genauen molekularen Mechanismen zu entschlüsseln und zu prüfen, ob ähnliche Effekte auch beim Menschen auftreten. Insbesondere die Translation der Ergebnisse in klinische Interventionen bei retinalen Erkrankungen mit entzündlicher Komponente wird als nächster Forschungsschritt betrachtet.

Dieser Bericht basiert auf Informationen von eLife, lizenziert unter Creative Commons BY 4.0 (Open Access). Wissenschaftliche Inhalte, offen zugänglich.