Forscher haben in einer neuen Studie gezeigt, dass vaskuläre Endothelzellen bei entzündlichen Stimuli mitochondrialen Formylpeptide freisetzen – ein Prozess, der von dem Mitophagie‑Mediator Pink1 gesteuert wird. Die Freisetzung erhöht nachweislich die Neutrophileninfiltration in die Lunge und steigert die Mortalität von Mäusen mit systemischer Entzündung.
Hintergrund zu mitochondrialen Formylpeptiden
Mitochondriale Formylpeptide stammen aus der N‑terminalen Formylierung von Proteinen, ein Relikt prokaryotischer Vorfahren. Ähnlich wie bakterielle Formylpeptide können sie Immunzellen aktivieren und werden in erhöhten Konzentrationen im Blut von Patienten mit stark ausgeprägten Entzündungsreaktionen gefunden.
Experimentelle Nachweise in Maus‑ und Humanmodellen
In vitro untersuchten Wissenschaftler primäre menschliche Endothelzellen und beobachteten nach Zugabe von entzündungsfördernden Mediatoren eine Stabilisierung von Pink1, gefolgt von verstärkter Mitophagie und Freisetzung von Formylpeptiden. Parallel dazu reproduzierten sie das Phänomen in vivo bei Mäusen, die einer systemischen Entzündungsinduktion ausgesetzt waren.
Mechanismus: Pink1‑abhängige Mitophagie
Die Analyse ergab, dass die entzündungsinduzierte Stabilisierung von Pink1 die Rekrutierung von Parkin und die Aktivierung des Mitophagie‑Komplexes fördert. Dieser Prozess führt zum selektiven Abbau beschädigter Mitochondrien und zur Freisetzung von Formylpeptiden in den extrazellulären Raum.
Endothel‑spezifische Pink1‑Depletion reduziert Entzündungsfolgen
Durch nanopartikelbasierte Lieferung von Pink1‑targetierendem sgRNA an Mäuse, die ein endothelial‑spezifisches Cas9‑System tragen, gelang eine gezielte Depletion von Pink1 im Endothel. Diese Modifikation senkte die zirkulierenden Formylpeptidspiegel, verringerte die Neutrophileninfiltration in die Lunge und reduzierte die Sterblichkeitsrate signifikant im Vergleich zu Kontrolltieren.
Bedeutung fĂĽr die Therapie von EntzĂĽndungskrankheiten
Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Blockade des Pink1‑mediated Mitophagie‑Pfades in Endothelzellen ein Ansatzpunkt sein könnte, um überschießende neutrophile Reaktionen bei akuten Lungenerkrankungen zu dämpfen. Weitere Studien seien nötig, um die Übertragbarkeit auf den Menschen zu prüfen und potenzielle Nebenwirkungen zu evaluieren.
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