Hintergrund

Eine im Fachjournal eLife veröffentlichte Studie untersucht, wie sich die Fortführung von CDK4/6‑Inhibitoren (CDK4/6i) auf Tumore auswirkt, die bereits eine Resistenz gegen diese Substanzklasse entwickelt haben.

Methodik

Forscher nutzten präklinische Modelle von hormonrezeptor‑positivem (HR+) menschlichem Brustkrebs, bei denen eine erworbene Resistenz gegen CDK4/6i induziert wurde. Die Modelle wurden anschließend entweder mit alleiniger CDK4/6i‑Therapie oder in Kombination mit CDK2‑Inhibitoren (CDK2i) behandelt.

Ergebnisse der Monotherapie

Die Autoren berichten, dass die Aufrechterhaltung der CDK4/6i‑Therapie, selbst ohne Zusatz von CDK2i, das Tumorwachstum verlangsamte, indem die G1‑Phase der Zellzyklusprogression verlängert wurde.

Mechanistischer Befund

Laut den Forschern reduziert die anhaltende CDK4/6‑Blockade die E2F‑Transkription und verzögert den Übergang von G1 zu S über eine nicht‑kanonische, posttranslationale Regulation des Retinoblastom‑Proteins (Rb).

Kombination mit CDK2‑Inhibitoren

Die Studie zeigt, dass eine dauerhafte Unterdrückung sowohl der CDK2‑Aktivität als auch des Wachstums resistenter Zellen nur durch gleichzeitige Verabreichung von CDK2i zusammen mit CDK4/6i erreicht werden kann.

Resistenzmechanismus

Die Autoren stellen fest, dass eine Überexpression von Cyclin E die Resistenz gegenüber der Kombination aus CDK4/6i und CDK2i vermittelt.

Klinische Implikationen

Die Ergebnisse legen nahe, dass klinische Strategien, die die CDK4/6‑Blockade beibehalten und selektiv CDK2i ergänzen, das Fortschreiten von resistenten HR‑positiven Brustkrebstumoren verlangsamen könnten.

Dieser Bericht basiert auf Informationen von eLife, lizenziert unter Creative Commons BY 4.0 (Open Access). Wissenschaftliche Inhalte, offen zugänglich.