HSD17B7-Gen ist entscheidend für Haarzellfunktion und mit sensorineuralem Hörverlust assoziiert

Hintergrund

Forscher betonen, dass die Aufrechterhaltung des Cholesterinhaushalts für die Zellfunktion grundlegend ist und Störungen mit zahlreichen Erkrankungen verknüpft werden. Ein bislang wenig untersuchter Aspekt war die Beteiligung der Cholesterinsynthese an der auditiven Physiologie.

Expression von HSD17B7 in Haarzellen

Untersuchungen zeigten, dass das Enzym HSD17B7 in sensorischen Haarzellen von Zebrafischen und Mäusen stark angereichert ist. Diese Beobachtung legt nahe, dass das Protein in der Hörfunktion eine zentrale Rolle spielt.

Experimentelle Befunde in Modellorganismen

In HEI‑OC1‑Zellen sowie in Zebrafisch‑Haarzellen führte ein Defizit von Hsd17b7 zu einem signifikanten Rückgang des intrazellulären Cholesterinspiegels. Die Reduktion ging mit einer Beeinträchtigung der mechanotransduktiven (MET) Aktivität und einer verminderten akustischen Startreaktion einher.

Menschliche Variante und klinische Relevanz

Ein heterozygotes Nonsense‑Mutationsallel (c.544G>T; p.E182*) im HSD17B7‑Gen wurde bei einer Person mit beidseitigem, tiefgradigem Hörverlust identifiziert. Der entsprechende mRNA‑Transkript konnte die gestörte MET‑Funktion und die beeinträchtigte akustische Startreaktion in hsd17b7‑Mutanten nicht wiederherstellen.

Molekulare Mechanismen der Mutation

Die p.E182*-Mutation reduzierte die mRNA‑Stabilität und führte zu einer stark verringerten Proteinmenge. Zusätzlich störte die Mutation die Interaktion zwischen HSD17B7 und dem ER‑Retention‑Rezeptor RER1, was zu einer abweichenden subzellulären Lokalisation und einer veränderten Cholesterinverteilung führte, die die Haarzellfunktion weiter beeinträchtigte.

Schlussfolgerungen

Die Ergebnisse deuten auf eine evolutionär konservierte und essentielle Funktion der HSD17B7‑vermittelten Cholesterinsynthese für die Integrität sensorischer Haarzellen hin und präsentieren das Gen als potenziellen Kandidaten für die genetische Diagnose von sensorineuralem Hörverlust.Dieser Bericht basiert auf Informationen von eLife, lizenziert unter Creative Commons BY 4.0 (Open Access).