Eine aktuelle Untersuchung hat gezeigt, dass das C‑terminales Segment des Proteins IFT172 mit Untereinheiten des IFT‑A‑Komplexes interagiert, wodurch eine Verbindung zwischen den IFT‑A‑ und IFT‑B‑Komplexen entsteht. Die Analyse basierte sowohl auf menschlichen als auch auf Chlamydomonas reinhardtii‑Proben.
Strukturelle Aufklärung des C‑terminalen Bereichs
Forscher bestimmten die Kristallstruktur des C‑terminalen Teils von IFT172 und identifizierten darin eine konservierte U‑Box‑ähnliche Domäne, die häufig in E3‑Ubiquitin‑Ligasen vorkommt.
Ubiquitin‑Bindung und Varianten
Die U‑Box‑Domäne zeigte in vitro eine Bindung an Ubiquitin, und IFT172 wurde erfolgreich ubiquitinisiert. Bei der Patientenvariante C1727R, die mit Ciliopathien assoziiert ist, war die Ubiquitin‑Konjugation reduziert.
CRISPR‑gestützte Zellstudien
Durch den Einsatz von CRISPR‑engineerten RPE‑1‑Zellen konnten Wissenschaftler nachweisen, dass das Fehlen der U‑Box‑Domäne die Stabilität von IFT172 beeinträchtigt und die Bildung funktionaler Zilien verhindert.
Auswirkungen auf zelluläre Signalwege
RPE‑1‑Zellen mit heterozygotem Verlust der U‑Box‑Domäne zeigten veränderte Reaktionen im TGF‑β‑Signalweg, insbesondere veränderte Phosphorylierungs‑Levels von SMAD2 und eine modifizierte AKT‑Aktivierung.
Bedeutung fĂĽr die Forschung an Ciliopathien
Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass IFT172 neben seiner strukturellen Funktion in IFT‑Zügen auch an ubiquitin‑abhängigen Prozessen und der Signaltransduktion beteiligt sein könnte, was neue Ansatzpunkte für das Verständnis von IFT172‑vermittelten Ciliopathien eröffnet.
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