Kombination von PRMT- und PARP-Inhibitoren erhöht Wirksamkeit bei HR-kompetenten Tumoren

Eine aktuelle Studie hat gezeigt, dass die gleichzeitige Blockade von PRMT‑Enzymen und PARP‑Inhibitoren das Überleben von Krebszellen mit funktionellem homologen Rekombinationsmechanismus signifikant reduziert.

Hintergrund

Therapeutische epigenetische Modulation wird bereits in klinischen Studien eingesetzt, um Tumoren, die homologe Rekombination (HR) beherrschen, gegenüber PARP‑Inhibitoren zu sensibilisieren. Die vorliegende Untersuchung zielte darauf ab, die Anwendbarkeit dieser Strategie zu erweitern und potenziell wirksamere Kombinationen zu identifizieren.

Methodik

Forscher kombinierten PARP‑Inhibitoren mit 74 gut charakterisierten epigenetischen Modulatoren, die fünf Hauptklassen epigenetischer Enzyme abdecken. Die Wirksamkeit der Kombinationen wurde in HR‑kompetenten Ovarial‑ und Brustkrebszellen getestet.

Ergebnisse

Typ‑I‑PRMT‑Inhibitoren sowie PRMT5‑Inhibitoren erzielten in den Screens die höchsten Werte für Kombinationseffizienz und klinische Priorisierung. Die gleichzeitige Hemmung von PRMT‑Enzymen steigerte die DNA‑Schädigung, die durch PARP‑Inhibitoren induziert wurde, deutlich.

Mechanistische Erkenntnisse

Die Suppression von PRMT‑Enzymen führte zu einer Herunterregulierung von Genen, die an der DNA‑Reparatur beteiligt sind, sowie zu einer Abschwächung von BRCAness‑assoziierten Signalwegen. Zusätzlich modulierte die PRMT‑Blockade intrinsische angeborene Immunantworten in den Krebszellen.

Genomische Analysen

Integrative Auswertungen großer genomischer und funktionaler Datensätze aus TCGA und DepMap bestätigten PRMT1, PRMT4 und PRMT5 als vielversprechende therapeutische Ziele in der Onkologie.

Klinische Implikationen

Die duale Inhibition von PRMT1 und PRMT5 erwies sich als synergistisch und erhöhte die Sensitivität von Tumoren gegenüber PARP‑Inhibitoren. Die Ergebnisse liefern eine fundierte Basis für die klinische Entwicklung von Kombinationstherapien, die PRMT‑ und PARP‑Inhibitoren bei HR‑kompetenten Ovarial‑ und Brustkrebs einsetzen.

Ausblick

Weitere klinische Studien sind geplant, um die Sicherheit und Wirksamkeit der kombinierten Therapie in Patienten zu prüfen und mögliche Biomarker für die Patientenauswahl zu identifizieren.

Dieser Bericht basiert auf Informationen von eLife, lizenziert unter Creative Commons BY 4.0 (Open Access). Wissenschaftliche Inhalte, offen zugänglich.