Großbritannien: LipoGlo‑Screen identifiziert potenzielle ApoB‑Modulatoren
Ein kürzlich veröffentlichter Forschungsbericht beschreibt, dass ein in‑vivo‑Screen mit etwa 3000 chemischen Verbindungen 49 Substanzen identifizierte, die die Konzentration von Apolipoprotein B‑haltigen Lipoproteinen (B‑lps) im Zebrafisch senken. Neunzehn Treffer erfüllten zusätzliche Auswahlkriterien, und sieben wurden einer intensiven phenotypischen Analyse unterzogen.
Hintergrund
Apolipoprotein B bildet das unverzichtbare Gerüst aller B‑lps, die für den Lipidtransport zu peripheren Geweben verantwortlich sind. Erhöhte B‑lp‑Spiegel gelten als ursächlicher Faktor für kardiovaskuläre Erkrankungen, die weltweit zu den häufigsten Todesursachen zählen.
Modell und Methodik
Die Wissenschaftler nutzten das LipoGlo‑System, ein chemilumineszentes Reporter‑Tool, das die Funktion von ApoB nicht beeinträchtigt. Das Modell erlaubt die quantitative Erfassung von B‑lp‑Mengen in lebenden Zebrafischen und ist aufgrund der hohen Fortpflanzungsrate des Organismus für groß angelegte Screens geeignet.
Ergebnisse des Screens
Unter den 49 initialen Hits zeigte ein Extrakt aus Süßholzwurzel, Enoxolon, eine signifikante Reduktion der B‑lp‑Konzentration, jedoch nur bei Tieren, die ein funktionierendes Allel des Kernrezeptors HNF4α besitzen. Ergänzend wurden Inhibitoren dieses Rezeptors getestet, die ebenfalls zu einer Abnahme der B‑lp‑Spiegel führten.
Relevanz für die Humanmedizin
Der Nukleärrezeptor HNF4α ist bereits als zentraler Regulator des Lipidstoffwechsels beim Menschen bekannt. Die Übereinstimmung der Ergebnisse im Zebrafisch mit menschlichen Daten stärkt die Annahme, dass die identifizierten Verbindungen auch beim Menschen die B‑lp‑Synthese beeinflussen könnten.
Ausblick
Die Autoren planen, die wirksamsten Substanzen in weiterführenden Tiermodellen zu testen und die molekularen Wirkungsmechanismen genauer zu untersuchen. Das LipoGlo‑System soll zudem für die Bewertung weiterer Arzneimittelkandidaten eingesetzt werden.
Schlussfolgerung
Der Bericht demonstriert, dass ein zebrafisch‑basiertes, chemilumineszentes Screening schnell potenzielle Modulatoren von ApoB‑bezogenen Lipoproteinen identifizieren kann, was neue Ansatzpunkte für die Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen eröffnet.
Dieser Bericht basiert auf Informationen von eLife, lizenziert unter Creative Commons BY 4.0 (Open Access). Wissenschaftliche Inhalte, offen zugänglich.
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