Eine aktuelle Untersuchung hat die Bindungsaktivität eines modifizierten Östrogenrezeptors, des desNTD(AF-1)-ERα, gegenüber verschiedenen natürlichen und synthetischen Östrogenen analysiert. Die Ergebnisse zeigen, dass das Fehlen der N‑terminalen Aktivierungsfunktion 1 (AF‑1) die Wirksamkeit von Halogen‑Bisphenolen stark reduziert, während das klassische Bisphenol A (BPA) weiterhin volle Agonistenwirkung entfaltet.
Hintergrund und Zielsetzung
Forscher um Liu, Shimohigashi und Shimohigashi untersuchten, wie die Entfernung der N‑terminalen Domäne AF‑1 die Rezeptoraktivität beeinflusst. Ziel war es, die Ligand‑Spezifität des modifizierten Rezeptors gegenüber dem natürlichen Östrogen 17β‑Estradiol (E2), den Antagonisten 4‑Hydroxytamoxifen (4‑OHT) und ICI 182,780 (ICI) sowie den Xenoöstrogenen Bisphenol A (BPA), BPAF und BPC zu bestimmen.
Methodik
Die Rezeptoren wurden transient in HeLa‑Zellen exprimiert und die Aktivierung mittels Luciferase‑Reporter‑Assay quantifiziert. Antagonistische Effekte wurden mit E2 als Referenzagonist gemessen. Die Aktivität wurde als prozentuale Vergleichsgröße zum vollen Agonisten E2 angegeben.
Ergebnisse für Voll‑ und Modifikations‑Rezeptor
E2 wirkte bei beiden Rezeptorvarianten als Vollagonist. Die Antagonisten 4‑OHT und ICI zeigten keinerlei agonistische Aktivität und blockierten E2 wirksam in beiden Systemen. Alle getesteten Bisphenole aktivierten den Voll‑ERα. Im Gegensatz dazu war BPAF und BPC bei desNTD(AF‑1)-ERα nahezu inaktiv, während BPA volle Agonistenwirkung behielt.
Antagonistische Eigenschaften von BPAF und BPC
Bei desNTD(AF‑1)-ERα zeigten BPAF und BPC eine antagonistische Wirkung gegenüber E2, gemessen an pA2‑Werten von 7,62 bzw. 7,86. Diese Werte deuten auf eine moderate Antagoniststärke hin, die im Voll‑Rezeptor nicht beobachtet wurde.
Schlussfolgerungen
Die Studie legt nahe, dass die N‑terminalen AF‑1‑Domäne entscheidend für die agonistische Aktivität von halogenhaltigen Bisphenolen ist. Ohne AF‑1 verliert BPAF und BPC ihre agonistische Wirkung und fungieren stattdessen als Antagonisten. Diese Erkenntnisse könnten Auswirkungen auf das Verständnis von xenoöstrogenen und deren Risikoabschätzung haben.
Dieser Bericht basiert auf Informationen von PLOS ONE, lizenziert unter Creative Commons BY 4.0 (Open Access). Wissenschaftliche Inhalte, offen zugänglich.
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