Forscher haben gezeigt, dass das Enzym SETD6 das Protein PPARγ an der Aminosäurestelle Lysin 170 (K170) methylieren kann, wodurch ein zentraler Schritt im Stoffwechsel von Lipiden in Leberzellen ausgelöst wird. Die Methylierung ist dabei Voraussetzung für die Aktivierung von Genen, die an der Fettsäuresynthese und der Bildung von Lipidtröpfchen beteiligt sind. Die Entdeckung liefert neue Ansatzpunkte für die Behandlung von Erkrankungen, die mit übermäßiger Fettproduktion einhergehen.
Methylierung von PPARγ durch SETD6
Die Autoren berichten, dass SETD6 in vitro und in leberabgeleiteten Zellen direkt an PPARγ bindet und dort die Methylierung an K170 durchführt. Diese posttranslationale Modifikation wurde sowohl biochemisch als auch zellulär nachgewiesen, wodurch ein bislang unbekannter Regulierungsmechanismus des Transkriptionsfaktors identifiziert wurde.
Positives Rückkopplungsnetzwerk
Laut den Ergebnissen erzeugt die Methylierung von PPARγ eine verstärkte Bindung des Faktors an den Promotor des SETD6-Gens, was zu einer erhöhten Transkription von SETD6 führt. Dieser Mechanismus bildet ein positives Feedback, das die Aktivität beider Proteine langfristig aufrechterhält.
Einfluss auf die Genexpression
RNA‑Sequenzanalysen zeigen, dass sowohl das Vorhandensein von SETD6 als auch die Methylierung von PPARγ an K170 notwendig sind, um die volle Induktion von Genen des Lipidstoffwechsels zu erreichen. Ohne diese Modifikation werden die entsprechenden Gene nur teilweise oder gar nicht aktiviert.
Auswirkungen auf die Lipidtröpfchen‑Biogenese
In funktionellen Assays wurde festgestellt, dass Zellen, in denen die Methylierung von PPARγ fehlt, deutlich weniger Lipidtröpfchen bilden. Damit bestätigt die Studie den direkten Zusammenhang zwischen der epigenetischen Modifikation und der physischen Anhäufung von Lipiden in der Zelle.
Relevanz für Stoffwechselerkrankungen
Die Autoren schließen daraus, dass die SETD6‑PPARγ‑Achse potenzielle Ansatzpunkte für Therapien gegen Erkrankungen wie Adipositas, Insulinresistenz und metabolisch bedingte Fettleber bietet. Durch die gezielte Beeinflussung der Methylierung könnte die übermäßige Lipidsynthese reduziert werden.
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