Eine aktuelle Studie hat gezeigt, dass Sivelestat‑Natrium die Überlebensrate und Lungenfunktion bei Ratten mit sepsis‑assoziierter akuter Lungenverletzung (SALI) signifikant verbessert, indem es die Ferroptose über den Nrf2‑SLC7A11‑GPX4‑Signalweg hemmt.
Versuchsdesign
Forscher etablierten ein SALI‑Modell bei Ratten mittels Zökaligation und Punktion (CLP). Nach der Induktion wurden die Tiere in eine Schamgruppe, eine unbehandelte CLP‑Gruppe und drei Behandlungsgruppen mit niedriger (SL), mittlerer (SM) und hoher (SH) Dosis Sivelestat‑Natrium eingeteilt. Überlebensraten, arterielle Blutgase, Lungenwasser‑zu‑Trocken‑Gewicht‑Verhältnis (W/D), Histopathologie, Zytokine, antioxidative Marker und Eisen‑II‑Konzentrationen wurden analysiert.
Ăśberlebensrate
Alle Tiere der Schamgruppe überlebten. Die Überlebensraten lagen in den behandelten Gruppen bei 60,0 % (SL), 73,3 % (SM) und 86,7 % (SH) im Vergleich zu 53,3 % in der unbehandelten CLP‑Gruppe, wobei die Unterschiede statistisch nicht signifikant waren.
Lungenfunktion und EntzĂĽndungsparameter
Im Vergleich zur Schamgruppe wies die CLP‑Gruppe niedrigere PaO₂‑ und PaO₂/FiO₂‑Werte, ein erhöhtes W/D‑Verhältnis sowie höhere Lungenverletzungs‑Scores auf. Zusätzlich waren die Gewebekonzentrationen von TNF‑α, IL‑1β und IL‑6 erhöht. Nach Behandlung mit Sivelestat‑Natrium verbesserten die mittlere und hohe Dosis die PaO₂‑ und PaO₂/FiO₂‑Werte, reduzierten das W/D‑Verhältnis und die Verletzungs‑Scores sowie die genannten Zytokine. Die niedrige Dosis zeigte nur eine signifikante Reduktion von IL‑6.
Oxidativer Stress und Ferroptose
Die CLP‑Gruppe wies reduzierte Superoxid‑Dismutase‑ (SOD) und Glutathion‑ (GSH) Spiegel sowie erhöhte Eisen‑II‑ und Malondialdehyd‑ (MDA) Konzentrationen auf. Die mittlere und hohe Dosis von Sivelestat‑Natrium erhöhten SOD und GSH und senkten Eisen‑II und MDA signifikant. Die niedrige Dosis beeinflusste lediglich die Blutgase und IL‑6.
Molekulare Mechanismen
Im Lungengewebe der CLP‑Gruppe waren die Proteinspiegel von Nrf2, SLC7A11 und GPX4 reduziert, während ACSL4 und TFR1 erhöht waren. Sivelestat‑Natrium führte zu einer Aufwärtsregulierung von Nrf2, SLC7A11 und GPX4 sowie zu einer Abwärtsregulierung von ACSL4 und TFR1 in allen behandelten Gruppen.
Bestätigung der Nrf2‑Beteiligung
Um die Rolle von Nrf2 zu prüfen, wurde die mittlere Dosis zusammen mit dem Nrf2‑Inhibitor ML385 verabreicht. Der Inhibitor hob die durch Sivelestat‑Natrium induzierten Veränderungen von Nrf2, SLC7A11, GPX4, ACSL4 und TFR1 weitgehend auf und schwächte die histopathologischen Schutzwirkungen ab.
Schlussfolgerung
Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Sivelestat‑Natrium SALI bei Ratten durch Inhibition der Ferroptose mittels Aktivierung des Nrf2‑SLC7A11‑GPX4‑Signalwegs mildert. Die Wirksamkeit erscheint dosisabhängig, wobei höhere Dosen breitere Schutzparameter beeinflussen.
Dieser Bericht basiert auf Informationen von PLOS ONE, lizenziert unter Creative Commons BY 4.0 (Open Access).
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