Eine neue Untersuchung hat vier bereits zugelassene Substanzen als mögliche Therapeutika gegen das metastasierende Lungen‑Plattenepithelkarzinom (LUSC) hervorgehoben. Die Forscher nutzten sowohl zweidimensionale (2D) Adhärenz‑ als auch dreidimensionale (3D) Sphäroid‑Modelle des NCI‑H2170‑Zelllinien‑Systems, um die Wirksamkeit einer umfangreichen Bibliothek von FDA‑zugelassenen Medikamenten zu prüfen.
Hintergrund
LUSC zeichnet sich durch eine schlechte Prognose und ein begrenztes Angebot an zielgerichteten Therapien aus. Das Prinzip des Drug‑Repurposing ermöglicht es, bereits verfügbare Arzneimittel für neue Indikationen zu evaluieren, wodurch Entwicklungszeiten und Kosten reduziert werden können.
Methodik
Die Forscher kultivierten NCI‑H2170‑Zellen in 2D‑Adhärenz‑ und 3D‑Sphäroid‑Formaten und setzten sie einer Bibliothek von 1 000 FDA‑zugelassenen Substanzen aus. In den 2D‑Modellen wurde die Zellviabilität gemessen, während in den 3D‑Modellen die Sphäroid‑Volumenreduktion nach vier Tagen Behandlung bewertet wurde. Für die vielversprechendsten Substanzen wurden EC50‑Werte bestimmt.
Ergebnisse in 2D‑Modellen
In den 2D‑Assays reduzierten 263 Substanzen die Zellviabilität auf unter 20 % bei einer Konzentration von 10 µM. Diese hohe Trefferquote spiegelt die generelle Empfindlichkeit der Zellen im flachen Kulturformat wider.
Ergebnisse in 3D‑Sphäroiden
Die 3D‑Sphäroid‑Modelle zeigten eine gesteigerte Arzneimittelresistenz; nur 87 Substanzen bewirkten eine signifikante Volumenreduktion unter denselben Bedingungen. Diese Diskrepanz unterstreicht die Relevanz von 3D‑Modellen für die Vorhersage klinischer Wirksamkeit.
Gemeinsame Wirkstoffe und selektive Effekte
Sechzig Substanzen waren in beiden Modellsystemen wirksam, darunter vier, die gegenüber den metastasierenden NCI‑H2170‑Zellen selektive Effekte zeigten, verglichen mit einer weniger metastatischen Gegenlinie. Die vier Substanzen umfassen den HIF‑1α‑Inhibitor 2‑Methoxyestradiol sowie die antimikrobiellen Mittel Cetylpyridiniumchlorid, Chlorhexidin‑2HCl und Zink‑Pyrithion.
Bedeutung für die Therapie
Die Ergebnisse legen nahe, dass die identifizierten Substanzen, insbesondere 2‑Methoxyestradiol und die drei antimikrobiellen Verbindungen, weiter in präklinischen und klinischen Studien auf ihre Eignung zur Behandlung von metastasierendem LUSC untersucht werden sollten. Der Ansatz demonstriert, wie Drug‑Repurposing in Kombination mit fortgeschrittenen 3D‑Kulturmodellen neue Therapieoptionen für schwer behandelbare Krebserkrankungen aufdecken kann.
Dieser Bericht basiert auf Informationen von PLOS ONE, lizenziert unter Creative Commons BY 4.0 (Open Access). Wissenschaftliche Inhalte, offen zugänglich.
Ende der Uebertragung