Eine aktuelle Studie zeigt, dass die Aktivität des Ziel‑von‑Rapamycin‑Komplex‑1 (TORC1) die Bindung von Cohesin an Chromosomen beeinflusst und damit die Genauigkeit der Chromosomenverteilung in Schizosaccharomyces pombe steuert. Durch pharmakologische oder genetische Herunterregulierung von TORC1 konnten Forscher sowohl bei mutierten als auch bei wildtypischen Zellen die Cohesin‑Bindung erhöhen und Fehlsegregationen reduzieren.
Hintergrund
Cohesin ist ein Protein‑Komplex, der DNA‑Stränge zusammenhält und für die korrekte Chromosomenstruktur sowie die Genexpression unerlässlich ist. Der TORC1‑Komplex ist ein konservierter Kinase‑Stoffwechselregulator, der über Substrat‑Phosphorylierung das Zellwachstum an Umweltbedingungen anpasst.
Methodik
Forscher führten einen genetischen Suppressorscreen durch, um Mutationen zu identifizieren, die das thermosensitive Wachstum von mis4‑G1487D‑Mutanten kompensieren. Dabei traten mehrere hypomorphe Varianten von TORC1 auf, die das Wachstum trotz fehlerhafter Cohesin‑Laderfunktion ermöglichten.
Ergebnisse bei reduzierter TORC1‑Aktivität
Die Herabsetzung von TORC1‑Signalwegen, sowohl durch Rapamycin‑Behandlung als auch durch gezielte Genmutation, führte zu einer verstärkten Anlagerung von Cohesin an seine chromosomalen Zielorte. In den mutierten Zellen verringerte sich die Häufigkeit von Chromosomen‑Segregationsfehlern, und auch in wildtypischen Zellen wurde die Chromosomen‑Transmission genauer.
Biochemische Analyse
Biochemische Experimente zeigten, dass TORC1 physisch mit Cohesin assoziiert und dass eine verminderte TORC1‑Aktivität mit einer reduzierten Phosphorylierung spezifischer Residuen von Mis4 und Cohesin einhergeht. Mutationen, die diese Phosphorylierungsstellen dauerhaft nicht‑phosphoryliert lassen, reproduzierten die Effekte einer TORC1‑Herunterregulierung.
Einfluss auf Stress‑Gene
Die Wechselwirkung zwischen TORC1 und Mis4 wirkte sich zudem auf die Regulation von genen aus, die bei Stressbedingungen aktiviert werden. Durch die Modulation von TORC1 konnten Forscher die Expression dieser Gene in Abhängigkeit von Cohesin‑Aktivität verändern.
Implikationen fĂĽr Zellalterung
Da TORC1‑Inhibitoren und Kalorienrestriktion die Lebensspanne verschiedener Spezies verlängern, diskutieren die Autoren die Möglichkeit, dass durch Cohesin vermittelte Änderungen der Chromosomenstruktur zu diesen Effekten beitragen könnten.
Ausblick
Die Ergebnisse legen nahe, dass Umweltreize über TORC1 die genomische Stabilität steuern. Weitere Untersuchungen sollen klären, ob ähnliche Mechanismen in höheren Eukaryoten existieren und welche therapeutischen Potenziale sich daraus ergeben.
Dieser Bericht basiert auf Informationen von eLife, lizenziert unter Creative Commons BY 4.0 (Open Access). Wissenschaftliche Inhalte, offen zugänglich.
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