In HEK 293FT‑Zellen führt die Behandlung mit dem Typ‑I‑Kinase‑Inhibitor MLi‑2 zu einer ausgedehnten Anlagerung des hyperaktiven LRRK2‑I2020T‑Mutanten an Mikrotubuli und zu einer Bündelung der Mikrotubuli, während der Typ‑II‑Inhibitor GZD‑824 kaum eine solche Anlagerung bewirkt.
Hintergrund zu LRRK2 und Parkinson
Mutationen im Leucin‑reich‑Wiederholungs‑Kinase‑2‑Gen (LRRK2) zählen zu den häufigsten Ursachen für familiäre und idiopathische Parkinson‑Erkrankungen. Die meisten pathogenen Mutationen steigern die Kinase‑Aktivität, was zu einer vermehrten Phosphorylierung von Rab‑GTPasen und damit zu Störungen im Vesikeltransport, in der Zytoskelett‑Dynamik und in der Autophagie führt.
Normale zelluläre Verteilung von LRRK2
Unter physiologischen Bedingungen befindet sich sowohl das Wildtyp‑LRRK2 als auch das Parkinson‑mutante LRRK2 überwiegend im Zytosol. Exogen exprimiertes LRRK2 kann jedoch Mikrotubuli‑assoziierte Filamente bilden, deren physiologische Relevanz bislang ungeklärt ist.
Einfluss von Typ‑I‑Inhibitoren
Die Studie zeigt, dass die Zugabe von MLi‑2 zu einer intensiven Beschichtung von Mikrotubuli durch LRRK2‑I2020T führt. Gleichzeitig entstehen vermehrt gebündelte Mikrotubuli, ein Phänomen, das in vitro bereits mit veränderten Transportprozessen assoziiert wurde.
Strukturelles Modell
Durch die Stabilisierung der Filamente mit dem Typ‑I‑Inhibitor konnten die Forschenden ein vollständiges, geschlossenen Kinase‑Modell von LRRK2‑I2020T im zellulären Kontext erstellen. Das Modell liefert Einblicke in die räumliche Anordnung der Kinase‑Domäne während der Filamentbildung.
Einfluss von Typ‑II‑Inhibitoren
Im Gegensatz dazu zeigte die Behandlung mit dem Typ‑II‑Inhibitor GZD‑824 nur eine minimale Anlagerung des Mutanten an Mikrotubuli. Die beobachteten Filamente waren kaum nachweisbar, was auf eine unterschiedliche Bindungsweise des Inhibitors an die Kinase‑Domäne hindeutet.
Therapeutische Implikationen
Die Ergebnisse legen nahe, dass Typ‑I‑ und Typ‑II‑Inhibitoren LRRK2‑Filamentbildung unterschiedlich modulieren. Diese Erkenntnisse könnten die Entwicklung von Medikamenten beeinflussen, die gezielt die Filamentbildung verhindern oder fördern, je nach gewünschtem therapeutischem Effekt.
Ausblick
Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um die physiologische Bedeutung der LRRK2‑Filamente in neuronalen Zellen zu klären und um zu prüfen, ob die in vitro beobachteten Effekte in vivo reproduzierbar sind.
Dieser Bericht basiert auf Informationen von eLife, lizenziert unter Creative Commons BY 4.0 (Open Access). Wissenschaftliche Inhalte, offen zugänglich.
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